데니스(Dennis: 저스틴 쿠퍼 분)는 동네에서 가장 친한(?) 윌슨 아저씨(Mr. Wilson: 돈 리클스 분)의 생일에 개구리를 선물하고, 이 개구리로 인해 아저씨는 또 엄청난 고생을 하게 된다. 언제나 젊은이처럼 인생을 사는 데니스의 할아버지(Grandpa: 죠지 케네디 분)는 데니스의 집을 방문하게 되고 데니스가 보는 가운데 윌슨 아저씨와 데니스의 할아버지가 친하게 지내자 질투심에 사로 잡힌다. 이후 윌슨 아저씨와 데니스는 동네 힙합 댄스 경연대회, 다이빙 대회 등에서 노골적인 라이벌 관계를 드러내며 사사건건 으르렁거린다. 한편, 데니스와 친구들은 그들의 금녀 클럽에 마가렛(Margaret: 재클린 스타이거 분)이 가입하고 싶어하자 이를 결사적으로 막는다. 금녀 클럽에는 남자애들보다도 더 지저분한 지나(Gina: 알렉사 베가 분)를 제외하고는 진짜 금녀의 공간이기 때문이다. 윌슨 아저씨와 소원해진 데니스가 우연히 두 명의 사기꾼이 윌슨 아저씨를 상대로 사기를 치려는 것을 알게 되는데...